Nyhetsbrev från ULIC: Frågor och svar om läkemedel

Läkemedelsinformationscentralen publicerar regelbundet läkemedelsfrågor som kan vara av allmänintresse. Frågeställningarna är ibland omformulerade och förkortade för att inte frågeställare och patienter ska kunna identifieras. Observera publiceringsdatumet, då vi inte uppdaterar svaren.

Nummer 3, december 2017

ULIC publicerar utredningar i RELIS
Blödningsrisk vid behandling med SSRI och Trombyl
Cystone och Rowatinex vid njursten
Cocillana-etyfin och korstolerans med andra opioider
Rökavvänjning till kärlsjuk patient? 


ULIC publicerar utredningar i RELIS

Under hösten har Uppsala läkemedelsinformationscentral börjat publicera utredningar på RELIS: https://relis.no/.

Sedan tidigare används databasen av alla läkemedelsinformationscentraler i Norge samt Umeå och Göteborg. Publiceringen är ett led i att tillgängliggöra våra svar så de kan komma till nytta för andra intresserade än frågeställaren. Vi lägger ut de flesta av våra svar, med undantag av frågor som t ex inte är möjliga att avidentifiera tillräckligt. 

Blödningsrisk vid behandling med SSRI och Trombyl

"Jag skulle vilja ställa ett par frågor om kombinationen SSRI och NSAID.

Jag har en patient med tidigare stroke som står på Trombyl sedan 4 år. Hon har under denna tidsperiod även haft Cipralex.

1. Har alla SSRI samma risk för blödning i kombination med NSAID eller är något preparat att föredra?
2. Är det angeläget att komplettera medicinlistan med omeprazol i detta läge eller är risken för interaktionens betydelse försumbar om man varit besvärsfri i flera år?"

Sammanfattning

Samtliga SSRI är förknippade med ökad blödningsrisk och denna biverkan ses som en klasseffekt.

I rekommenderade läkemedel för vuxna ("rek-listan") 2016-2017 bör profylaktisk behandling med protonpumpshämmare övervägas vid behandling med SSRI hos äldre som samtidigt behandlas med vissa läkemedel såsom antiinflammatoriska medel, t.ex. NSAID/ASA, eller med andra riskfaktorer för gastrointestinal blödning. I det aktuella fallet bör omeprazol undvikas pga risken för förhöjda escitalopramkoncentrationer. Lansoprazol eller pantoprazol kan användas.

Svar

Effekt på hemostasen är en klasseffekt av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI). Den föreslagna mekanismen är minskat upptag av serotonin i trombocyter, med påföljande störd trombocytfunktion. Gastrointestinala blödningar, eckymoser, epitaxis, vaginala blödningar, samt blödningar från hemorrojder är de mest frekventa blödningsbiverkningarna. Blödningar från ögonområdet har också rapporterats. Effekterna är reversibla och förefaller vara dosberoende. Blödningarna är vanligen små och associerade med endast låggradig (om någon) blodförlust. Allvarligare invärtes blödningar, t.ex. livshotande gastrointestinala blödningar och cerebrala blödningar har dock rapporterats i sällsynta fall.

Antidepressiva läkemedel med ringa eller ingen serotoninåterupptagshämmande effekt är att föredra vid förekomst av blödningsbiverkningar. För agomelatin (Valdoxan), reboxetin (Edronax) och moklobemid (Aurorix) finns inga blödningsbiverkningar och ej heller trombocytopeni angivet i produktresumén. För bupropion (Voxra) och mirtazapin finns trombocytopeni listat utan känd frekvens och för maprotilin (Ludiomil) och mianserin (mer specifikt aplastisk anemi för den senare) som en sällsynt biverkan.

Enligt rekommenderade läkemedel för vuxna ("rek-listan") 2016-2017, rekommenderas att profylaktisk behandling med protonpumpshämmare bör övervägas hos äldre som samtidigt behandlas med antiinflammatoriska medel, antikoagulantia, trombocythämmare eller med anamnes på tidigare gastrointestinal blödning, vid behandling med SSRI pga risken för gastrointestinal blödning. Omeprazol och esomeprazol som gastroprofylax vid behandling med citalopram/escitalopram kan leda till en 50-100% ökning av plasmakoncentration. Övriga SSRI kan kombineras med omeprazol/esomeprazol. Lansoprazol eller pantoprazol, som inte har uppvisat samma grad av farmakokinetisk interaktion, kan användas.

I källan Uptodate anges att vissa använder icke-SSRI antidepressiva hos patienter med hög risk för blödning (t.ex. tidigare anamnes på övre gastrointestinal blödning), eller föreskriver en protonpumpshämmare när SSRI används tillsammans med NSAID.

Cystone och Rowatinex vid njursten?


"Patient från Mellanöstern med känd njurstensproblematik. Medicinerar vid behov med Cystone och Rowatinex. Frågeställaren önskar information om vad det är för preparat och om något motsvarande finns i Sverige?"

Sammanfattning

Cystone är ett kosttillskott med ayurvediska örter. Det kan inte förskrivas på recept, men finns tillgängligt i Sverige via vissa hälsokostbutiker. Rowatinex innehåller essentiella oljor och finns registrerat som växtbaserat läkemedel i Tyskland. Det saknas motsvarande läkemedel i Sverige, men om patienten bedöms ha stor nytta av det är det möjligt att ansöka om licens.

Svar

Cystone är ett ayurvediskt preparat som innehåller ett tiotal örter: Shilapuspha (Didymocarpus pedicellata) 130 mg, Pasanabheda (Saxifraga ligulata Syn. Bergenia ligulata/ciliata) 98 mg, Manjishtha (Rubia cordifolia) 32 mg, Nagarmusta (Cyperus scariosus) 32 mg, Apamarga (Achyranthes aspera) 32 mg, Gohija (Onosma bracteatum) 32 mg, Sahadevi (Vernonia cinerea) 32 mg, Shilajeet 26 mg och Hajrul yahood bhasma 32 mg. Produkten har traditionellt använts för olika urologiska problem. Bland annat anses den kunna lösa upp urinkristaller och underlätta deras utflöde med urinen.

Cystone är klassificerat som kosttillskott eller "Dietary foods for special medical purposes". För sådana produkter finns inte samma krav på tillverkning och farmaceutisk kvalitet som för läkemedel, och det händer att det faktiska innehållet inte överensstämmer med innehållsdeklarationen. Det finns inga krav på effekt, och tillverkaren får inte heller använda medicinska påståenden i sin marknadsföring. Trots detta finns faktiskt en liten men till synes välgjord studie, där tio personer med återkommande njurstensproblem randomiserades till Cystone eller placebo. Det fanns dock ingen skillnad mellan Cystone- och placebobehandlade i urinsammansättning eller urinstensbörda efter 6 veckor respektive ett års behandling.

Eftersom Cystone är ett kosttillskott kan det inte förskrivas av läkare, men det verkar kunna köpas via hälsokostbutiker i Sverige. Vi finner ingen motsvarande produkt bland de godkända växtbaserade läkemedlen eller traditionellt använda växtbaserade läkemedlen.

Rowatinex är ett gammalt läkemedel som fortfarande finns registrerat i Tyskland som växtbaserat läkemedel. Det innehåller de essentiella oljorna pinen, kamfen, cineol, menthon, menthol och borneol. Enligt tillverkaren Rowa ökar det diuresen, stimulerar blodflödet genom njuren och relaxerar urinvägsmuskulaturen. Dokumentationen för dessa effekter verkar dock bristfällig. En randomiserad och placebokontrollerad men oblindad studie kunde inte påvisa någon effekt av läkemedlet vid distala uretärstenar. I en annan randomiserad och placebokontrollerad studie, där vi bara kunnat läsa abstract, uppges dock att Rowatinex gjorde att njurstenarna passerade ut snabbare efter litotrypsi. Rowatinex finns inte tillgängligt i Sverige, men om patienten bedöms ha god effekt kan man förstås tänka sig att söka licens på den tyska produkten (via https://lakemedelsverket.se/licens).

Cocillana-etyfin och korstolerans med andra opioider

"Min fråga rör Cocillana-Etyfin. Vad jag har förstått finns det egentligen ganska klent underlag för att hostmediciner är bättre än placebo. Hur det är med korstolerans för andra opiater. Mer konkret; om en patient står på opiater, kan Cocillana då förväntas ha effekt på hosta eller har den delen av hjärnan redan utvecklat tolerans? Är det olika för olika opiater?"

Sammanfattning

Vi har inte återfunnit några studier av cocillanaextrakt eller etylmorfin (Cocillana-Etyfin) vid hosta överhuvudtaget, varför det är svårt att uttala sig om eventuell effekt hos patienter som behandlas med opioider. Eftersom graden av korstolerans mellan olika µ-opioidreceptoragonister kan variera är det teoretiskt inte omöjligt att Cocillana-Etyfin skulle kunna ha effekt även hos patienter som behandlas med opioider, men det går inte att göra någon bedömning av detta pga avsaknad av studier.

Svar

Vi har vid litteratursökning inte återfunnit några studier av cocillanaextrakt eller etylmorfin (Cocillana-Etyfin) vid hosta. Vi har inte heller hittat några studier som har undersökt eventuell korstolerans med opioider.

Narkotiska hostdämpande medel, såsom kodein, utövar den antitussiva effekten primärt via µ-opioidreceptorn i centrala nervsystemet, men K-opioidreceptorn verkar också bidra delvis. Studier hos katt har visat att den hostdämpande effekten av kodein inte blockeras av naloxon, vilket tyder på att detta läkemedel kan verka via andra, icke-opioidreceptorberoende, mekanismer.

Alla µ-opioidreceptoragonister är associerade med tolerans efter upprepad användning och uppvisar korstolerans mot varandra, men graden av korstolerans varierar. En patient som har uppvisat uttalad tolerans mot en opioid kan alltså uppvisa ofullständig korstolerans mot en annan opioid som har en annan receptorbindande profil. Flera orsaker kan tänkas ligga bakom detta, bl.a. metabolism, farmakokinetik och skillnader i uppsättning av µ-opioidreceptor.

När det gäller effektiviteten av hostdämpande läkemedel i allmänhet gjordes en genomgång av litteraturen avseende host- och förkylningsläkemedel av Cochrane 2012. I denna översikt ingick 26 studier (hostdämpande läkemedel: 6 studier hos vuxna, 2 hos barn). I vuxenstudierna var resultatet för hostdämpande läkemedel, inklusive kodein, jämfört med placebo varierande. I barnstudierna var hostdämpande läkemedel inte mer effektiva än placebo. Resultaten tyder på att det inte finns några bra evidens varken för eller mot effekt vid akut hosta.

Rökavvänjning hos kärlsjuk patient?

"Mycket kärlsjuk patient med bland annat multipla vaskulära förändringar i hjärnan önskar hjälp med rökavvänjning. Man undrar nu vilket farmakologiskt preparat som är att föredra. Patienten har även diabetes och hypertoni."

Sammanfattning

Icke-farmakologiska avvänjningsmetoder är att föredra i första hand på grund av biverkningsrisken för de farmakologiska preparaten hos den aktuella patienten. 

Svar

Icke-farmakologisk behandling

Programrådet för sjukdomsförebyggande metoder har nyligen publicerat Vårdöversikt - Tobak i Docplus. Dokumentet sammanställer åtgärder från egenvårds- till specialistnivå samt remissförfarande.

Läkemedelsbehandling

Från listan över rekommenderade läkemedel i Region Uppsala:
Förstahandsval: Nikotin i form av tuggummi, plåster, sugtablett, inhalator m.m. Behandling med plåster kan kombineras med andra beredningsformer.
Andrahandsval: Vareniklin (Champix)
Tredjehandsval: Bupropion (Zyban)

Nikotinsubstitution är förstahandsmedel om läkemedelsbehandling bedöms nödvändig. Substitutionen hjälper mot nikotinabstinens medan man försöker bryta tobaksvanan. Man kan utgå från att de flesta hjälpsökande har nytta av substitutionen. Tuggummi eller tabletter föredras oftast. Plåster fungerar också bra och kan kombineras med andra beredningsformer. Storrökare (>25 cigaretter/dag) behöver ofta mer nikotin och därför kan antingen 24-timmarsplåster eller en kombination av plåster och tuggummi krävas. NNT är 23 (95% CI 20–27) för gruppen nikotinläkemedel som i det närmaste fördubblar effekten av rådgivningen, oavsett dennas intensitet.

Bupropion är en selektiv återupptagshämmare av noradrenalin och dopamin. Medlet underlättar tobaksavvänjning och minskar risken för återfall. Bupropion ska kopplas till rådgivning och fördubblar effekten jämfört med placebo. Bupropion är receptbelagt och tas peroralt 1–2 ggr/dag i 7–8 veckor. NNT för bupropion är 18 (95% CI 14–23). Bupropion har av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket klassats som ett andrahandsmedel och omfattas av förmånssystemet under förutsättning att det ges i samband med motiverande stöd.

Vareniklin är en partiell nikotinagonist som ger en viss stimulering av nikotinreceptorerna samtidigt som substansen blockerar exogent tillfört nikotins verkan på samma receptorer. Rökaren erfar viss tillfredsställelse av preparatet och ett bloss ger ingen ytterligare förstärkning. Medlet är receptbelagt och intas peroralt 2 ggr/dag under 12 veckor. Enligt publicerade studier ger vareniklin signifikant bättre långtidsresultat än placebo. Samtidig rådgivning är viktig. Mindre är känt om biverkningsprofilen jämfört med andra rökavvänjningsmedel. Måttligt illamående rapporteras första veckan av ca 30% av användarna. Depression har, liksom vid all rökavvänjning, rapporterats och fångas upp vid sedvanlig terapiuppföljning. Det har diskuterats om behandling med vareniklin kan medföra en något ökat risk för hjärt-kärlbiverkningar jämfört med placebo, men det finns i dagsläget inga övertygande bevis för att så skulle vara fallet. NNT för vareniklin jämfört med placebo är 10 (95% CI 7–14) och preparatet omfattas av förmånssystemet, men enbart i kombination med motiverande stöd.

Tre studier har jämfört effekten av vareniklin med bupropion. Andelen som slutade röka efter 1 års behandling var 21,1% för vareniklin jämfört med 13,9% för bupropion (relativ risk 1,52, konfidensintervall 1,22–1,88).

I Socialstyrelsens nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder 2011 ges behandling med nikotinläkemedel högre prioritet (prioritet 4) än behandling med vareniklin (prioritet 5) och bupropion (prioritet 6). All läkemedelsbehandling bör kombineras med kvalificerat rådgivande samtal.

Relevant information för den aktuella patienten

På grund av biverkningsrisken för de farmakologiska preparaten rekommenderas icke-farmakologiska avvänjningsmetoder i första hand hos denna patient. 

I produktresumén för nikotinpreparat står att beroende rökare med nyligen genomgången hjärtinfarkt, instabil eller förvärrad angina, inklusive Prinzmetals angina, svåra hjärtarytmier, okontrollerad hypertoni eller nyligen genomgången cerebrovaskulär händelse ska uppmuntras att sluta röka med icke-farmakologiska metoder (till exempel rådgivning). Om detta misslyckas kan nikotinpreparat övervägas, men eftersom data avseende säkerhet för den här patientgruppen är begränsade får denna behandling endast inledas under noggrann medicinsk övervakning. Patienter med diabetes mellitus bör rådas att övervaka sina blodsockernivåer noggrannare än vanligt vid rökavvänjning när nikotinersättningsbehandling inleds, eftersom en minskad frisättning av nikotininducerade katekolaminer kan påverka kolhydratmetabolismen. Hypertoni är en mindre vanlig biverkning. Hjärtinfarkt, angina pectoris, takykardi, hjärtklappning, ökad hjärtfrekvens finns listade som mindre vanliga biverkningar. Cerebrovaskulär händelse och hypertoni är listat som sällsynt biverkning. Notera dock att nikotinpreparat förväntas ha samma effekt på blodkärlen som rökningen i sig.

Efter marknadsintroduktion har förändrat beteende eller tankesätt, ångest, psykos, humörförändringar, aggressivt beteende, depression, självmordstankar, självmordsbeteende och självmordsförsök rapporterats hos patienter som försöker sluta röka med vareniklin. Dessa biverkningar är klassade som minde vanliga.

Bupropion är bland annat kontraindicerat vid epilepsi eller tidigare (även enstaka) krampanfall i anamnesen eller känd tumör i centrala nervsystemet. Bupropion hämmar metabolism via cytokrom P450 2D6. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av läkemedel som metaboliseras via detta enzym. Hypertoni, som i vissa fall kan vara allvarlig och kräva akutbehandling har rapporterats hos patienter som antingen fått bupropion som enskild behandling eller i kombination med nikotinersättningsmedel. Detta har observerats hos patienter både med och utan befintlig hypertoni. Blodtrycket bör därför mätas vid början av behandlingen och följas upp regelbundet, speciellt hos patienter med befintlig hypertoni. Om en kliniskt signifikant blodtrycksförhöjning observeras bör man överväga att avbryta behandlingen. Begränsade data från kliniska studier indikerar att andelen patienter som slutar röka kan vara något större vid kombinationsbehandling med Zyban och nikotinplåster. Emellertid observerades en större andel av behandlingsrelaterad blodtrycksförhöjning i gruppen som fick kombinationsbehandling. Försiktighet ska iakttas om kombinationsbehandling med nikotinplåster används och veckovis uppföljning av blodtrycket rekommenderas. Innan kombinationsbehandling med nikotinplåster sätts in bör förskrivaren ta del av förskrivningsinformation för det aktuella nikotinplåstret.

Inga interaktioner har återfunnits för ovanstående preparat tillsammans med felodipin, losartan och metformin.